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癌症药物的交错输送增加癌细胞死亡

发布时间:2018-05-24 点击量:18

麻省理工学院( MIT )的一项新研究表明,令人吃惊的癌症药物递送比同时给药有效得多。研究小组发现,阿霉素前4至48小时使用厄洛替尼可显著增加癌细胞死亡,杀死多达50 %的三阴性细胞。

医生早就知道,用多种癌症药物治疗患者往往比只用一种药物治疗效果更好。现在,麻省理工学院的一项研究表明,药物给药的顺序和时间安排会产生巨大的影响。

在5月11日发表在《细胞》杂志上的一篇新论文中,研究人员表明,两种特定药物的剂量惊人地提高了他们杀死一种特别恶性的乳腺癌细胞的能力。

由麻省理工学院生物与生物工程教授迈克尔·亚菲领导的研究人员,目前正在与达纳-法伯癌症研究所的研究人员合作,计划交错式药物治疗的临床试验。厄洛替尼和阿霉素这两种药物已经被批准用于癌症治疗。

Yaffe和postdoc Michael Lee是细胞论文的主要作者,他们的研究集中在一种被称为三阴性的乳腺癌细胞上,这意味着他们没有过度活跃的雌激素、孕激素或he2受体。三阴性肿瘤约占乳腺癌病例的16 %,比其他类型的肿瘤更具侵袭性,而且往往侵袭年轻女性。

<对于三阴性乳腺癌细胞,没有好的治疗方法。治疗的标准是联合化疗,虽然它有良好的初始反应率,但有相当多的患者发展为复发癌症,”Yaffe说,他是麻省理工学院大卫科赫综合癌症研究所的成员。

不受控制的生长

在过去的八年中,Yaffe一直在研究控制细胞行为的复杂细胞信号途径:细胞生长的速度、分裂的时间、死亡的时间。在癌细胞中,这些途径经常出现混乱,导致细胞即使在没有任何刺激的情况下也能生长,并且忽略了它们应该经历细胞自杀的信号。

Yaffe对药物诱导的这些信号通路的改变感兴趣,如果时间错开,可以使癌细胞进入恶性程度较低的状态。他说:“我们以前的系统生物学工作已经让我们意识到,你可能会把一个细胞从一个只有一小部分肿瘤细胞对化疗有反应的状态驱动到一个更多的肿瘤细胞对化疗有反应的状态,以一种非常依赖于时间的方式重新连接信号网络。”。

具体来说,他和Lee认为,通过先给癌细胞服用另一种药物,阻断其中一种促进不可控制生长的混乱途径,可能会使癌细胞对DNA损伤药物敏感,而DNA损伤药物是大多数化疗的主心骨。他们用不同的时间表测试了10种DNA损伤药物和12种抑制不同癌变途径的药物的不同组合。

「我们原以为我们会重新测试其他人已经测试过的一系列药物,但我们会因为生物原因而产生皱纹,例如时间延迟,我们认为这很重要,」Lee说。“我认为,如果它没有发挥作用,我们会遇到很多阻力,但我们非常确信,其他人会把很多信息留在桌面上。“

在他们尝试的所有组合中,使用厄洛替尼预处理效果最好,其次是阿霉素,一种常见的化疗药物。埃罗替尼,经FDA批准用于治疗胰腺癌和某些类型的肺癌,抑制在细胞表面发现的称为表皮生长因子( EGF )受体的蛋白质。当EGF受体持续活跃时,如在许多癌细胞中一样,EGF受体刺激促进不受控制的生长和分裂的信号通路。

研究人员发现,在阿霉素前4至48小时服用厄洛替尼可显著增加癌细胞死亡。交错给药可杀死50 %的三阴性细胞,同时给药可杀死约20 %。研究人员发现,约2,000个基因受到厄洛替尼预处理的影响,导致参与不受控制生长的途径关闭。

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然而,如果药物以相反的顺序给药,阿霉素变得不如单独给药有效。

靶向治疗

这种治疗不仅适用于癌细胞在实验室培养皿中生长,也可以在肿瘤小鼠体内生长。当用厄洛替尼和阿霉素的1 - 2拳治疗时,肿瘤缩小并且在实验期间(两周)不生长。单用化疗,或两种药物同时给药,肿瘤最初缩小,然后又生长。

高通量测量和计算机建模的组合用于揭示肿瘤杀伤增加的机制,并鉴定药物反应的生物标记。研究人员发现,在EGF受体活性最高的三阴性乳腺癌细胞中,这种治疗最有效。这将使医生能够对患者的肿瘤进行筛查,以确定哪种肿瘤最有可能对这种新疗法产生反应。

丹麦技术大学研究小组组长符文·丁琳和哥本哈根大学副教授詹尼·埃尔勒在《细胞》杂志的一篇评论文章中写道,这项研究“突破性地证明了秩序和时间原则对开发治疗复杂疾病的有效方法至关重要”。“作为疾病研究人员,我们必须考虑网络状态,这一研究和其他研究为新一代癌症生物学家提供了一个模式。“

Yaffe说,交错的药物治疗以最大限度地发挥影响的概念可以非常广泛地应用。研究人员发现,通过用hr2抑制剂预处理hr2阳性乳腺癌细胞,然后使用DNA损伤药物,同样可以促进肿瘤的杀伤。他们还发现厄洛替尼和阿霉素在某些类型的肺癌中有良好的疗效。

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这只是一个寻找正确组合的问题。

Yaffe说,这些发现也突出了系统生物学在癌症研究中的重要性。他说:“我们的发现说明了系统工程方法在细胞信号传递方面如何对疾病治疗产生巨大的潜在影响。”。

这项研究由国家健康综合癌症生物学项目研究所和国防部资助。资料来源:安妮特拉顿,麻省理工学院新闻处